難病特集：ＰＲＬ分泌異常症
ＰＲＬ分泌異常症に対する漢方医学漢方薬の効果と経験症例
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■プロラクチン：作用と分泌調節、生理的変動
プロラクチン(PRL)は下垂体前葉から分泌される199個のアミノ酸よりなるペプチドであり，分子内に3個のS-S結合を有する。PRLの分泌は，他の下垂体前葉ホルモンの分泌と異なって，視床下部のPRL分泌抑制因子(PlF)により抑制的に調節されている。PlFは主にドパミンと考えられている。視床下部の甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)や血管作動性腸管ペプチド(VlP)はPRL分泌に促進的に作用する。PRLは乳腺に作用して乳蛋白の合成や乳汁の分泌を促進するのみでなく，ゴナドトロピン分泌や性腺機能にも大きな影響を与えている。
妊娠中は妊娠月数の増加に伴い血中PRL値は明らかに増加する。分娩後は数週以内に正常に復するが，授乳中は乳頭の吸引刺激により血中PRL値は増加する。生理的な変動として，睡眠(後半)，ストレス，運動などに伴う増加がある。
■概念定義
PRL分泌異常症とは、下垂体PRLの分泌過剰または分泌不足による病的状態をいう。PRL分泌過剰症とPRL分泌低下症とに分けられる。PRL分泌過剰の女性では乳汁漏出－無月経を伴うことが多く，無月経－乳汁漏出症候群(amenorrhea-galactorrhea syndrome)と呼ばれることがある。これらの症状が分娩後に引き続き生じた場合にはChiari-Frommel症候群，下垂体腫瘍に伴う場合はForbes-Albright症候群，いずれにも属さない特発性の場合は Argonz-del Castillo 症候群と呼ばれてきたが、現在では高PRL血症(hyperprolactinemia)と総称される。男性のPRL分泌過剰では、エストロゲンが低いため乳汁分泌を伴わない場合も多い。
■疫学
平成11年度の厚生労働省研究班による全国調査では、1998年1年間の受療患者数の推定値は、PRL分泌過剰症が12,400名と報告されている。PRL分泌低下症は、下垂体機能低下症の部分症となるが、平成13年度の全国調査では191名が報告されている。
■病因
PRLの過剰分泌は，下垂体PRL分泌細胞自身の異常，視床下部のPRL分泌調節機能の異常のいずれによっても生じる。表1に示したように多様な原因が知られている。
最も多いのは種々の薬剤の影響である。下垂体PRL分泌に抑制的に作用する視床下部ドパミンの合成，放出，作用を抑制する薬剤はいずれもPRL分泌に促進的に作用する。スルピリド，クロルプロマジン，ハロペリドール，パロキセチン, セルトラリン，メトクロプラミド，ドンペリドン，α-メチルドーパなど多くの中枢神経薬，抗潰瘍剤，降圧剤などがPRL分泌に影響する。
下垂体腺腫の約60％はPRL産生腺腫(プロラクチノーマ)である。先端巨大症においては，成長ホルモン以外にPRL産生能を持つ腫瘍も存在する。非機能性の下垂体腫瘍のトルコ鞍上部進展や下垂体茎圧排，頭蓋咽頭腫，胚腫などの下垂体周辺の腫瘍，ランゲルハンス細胞組織球増加症など視床下部浸潤を示す病変などによる視床下部下垂体系の器質的な障害に伴いPIFは低下しPRL分泌の亢進がみられる。
原発性甲状腺機能低下症の一部にみられるPRL分泌亢進は内因性TRHの分泌過剰に起因すると考えられている。胸部外傷，胸壁帯状疱疹などにおいては末梢求心性神経刺激によりPRL分泌亢進が生じる場合がある。精神神経疾患の一部にみられるPRL分泌過剰は中枢神経系の機能的変化に伴ってドパミンの低下，セロトニンなど促進的な神経伝達物質の増加に基づく可能性も考えられる。腎不全においても高PRL血症を伴うが、PRL代謝の低下のほかに分泌亢進も関与している。
PRL分泌低下症は，非機能性下垂体腫瘍，Sheehan症候群，下垂体ホルモン複合欠損症や特発的下垂体機能低下症などにより生じる。稀にPRL単独欠損症がある。
表1 PRL分泌過剰症(高PRL血症)の原因
1．薬物服用(代表的な薬剤を挙げる)
1） 抗潰瘍剤制吐剤(スルピリド，メトクロプラミド，ドンペリドンなど)
2） 降圧剤(α-メチルドーパなど)
3） 中枢神経薬(スルピリド，クロルプロマジン，ハロペリドール，パロキセチンなど)
2．原発性甲状腺機能低下症
3．視床下部下垂体茎病変
1）機能性
2）器質性
（1）腫瘍(頭蓋咽頭腫胚腫非機能性腫瘍など)
（2）炎症 肉芽腫(下垂体炎サルコイドーシスランゲルハンス細胞組織球症など)
（3）血管障害(出血梗塞)
（4）外傷
4．下垂体病変
1）PRL産生腺腫(腫瘍の実質容積と血中PRL値がおおむね相関する)
2）その他のホルモン産生腺腫(先端巨大症クッシング病など)
5.その他の病変
1) マクロプロラクチン血症
2) 慢性腎不全
3) 胸壁疾患(外傷、火傷、湿疹など)
4) 異所性PRL産生腫瘍
■症状
女性のPRL過剰症では，無月経のほか，月経不順，無排卵性周期などの月経異常，乳汁漏出，不妊などが高頻度に認められる。男性では下垂体腫瘍や視床下部の器質的病変に伴う頭痛，視カ視野障害，嘔気などが主症状である。しかし詳細な問診では，性欲低下，勃起障害，性機能低下などを認める場合が多い。男性でも乳汁分泌を示す例がある。
PRL分泌低下症では分娩後に乳汁分泌が認められない。
■検査
PRL分泌過剰症では，早朝空腹時の基礎血中PRL値を複数回測定していずれも20ng/mL（測定法によっては 30ng/mL）以上である。200ng/mL以上の著しい高値を示す場合にはPRL産生下垂体腺腫の存在が示唆される。微小腺腫では 30～100ng/mLの基礎血中PRL値を呈することも少なくない。PRL産生腺腫では腫瘍の実質容積と血中PRL値がおおむね相関する。
視床下部障害や薬物による高PRL血症では200ng/mLを上回ることはない。慢性腎不全患者では100～200ng/mLの血中PRL値を示すことがある。健常人では夜間睡眠時にPRLは増加するが、高PRL血症患者では夜間の増加は明らかでない。
PRL分泌調節に関連する負荷検査として、TRH負荷、抗ドパミン剤(スルピリド、メトクロプラミド)負荷によるPRL分泌刺激試験やブロモクリプチン、ドパミンまたはL-ドーパ負荷によるPRL分泌抑制試験がある。TRH負荷に対する血中PRLの増加反応はプロラクチノーマでは障害されていることが多く、視床下部障害例においても約半数でTRHに対する反応を欠いている。抗ドパミン剤に対する血中PRLの増加反応はプロラクチノーマや視床下部障害例では通常認められず，機能性高PRL血症では一般に認められる。しかしながら，腫瘍の大きさ，視床下部障害の程度，期間により必ずしも一定の傾向を示さず、マイクロプロラクチノーマ例でTRHや抗ドパミン薬に反応する場合もある。したがって負荷試験により高PRL血症の病因を明らかに鑑別することは困難であり、総合的に判断する必要がある。
器質的な病変の診断には，頭部X線，CTおよびMRIなどの画像検査が重要である。特に微小腺腫の診断にはGdを用いた造影MRI検査が有用である。
PRL分泌低下症では基礎血中PRL値は低値で，かつ種々の分泌刺激に対して増加反応を示さない。
■治療
プロラクチン分泌過剰症の治療
原因となる病態によって治療方針は異なる。
１．薬剤服用によるもの
当該薬を中止する。
２．原発性甲状腺機能低下症
甲状腺ホルモン製剤を投与する。
３．視床下部下垂体茎病変
1）機能性
ドパミン作動薬(カベルゴリン、ブロモクリプチンまたはテルグリド)を投与する。
2）器質性
各々の疾患の治療を行う。
４．下垂体病変
1）PRL産生腺腫
薬物療法(ドパミン作動薬：カベルゴリン、ブロモクリプチンまたはテルグリド)が基本である。
場合に応じて手術療法を要する。
2）他のホルモン産生腺腫
各々の腺腫の治療を行う｡
５．その他の病変
各々の疾患の治療を行う(マクロプロラクチン血症は治療を要しない)。
PRL産生腺腫の治療では、ドパミン作動薬による薬物療法が第一選択である。外科的手術は、薬物療法に抵抗する場合、あるいは副作用などで服薬できない場合に適応となる。マクロプロラクチノーマの場合、カベルゴリンやブロモクリプチンに反応性が良好ならば、薬物療法を継続する。しかし、効果が不十分な場合には、短期間で薬物を中止し、手術によって腫瘍容積を可及的に減じた上で、再度薬物療法を行う｡ 髄液鼻漏（髄膜炎）をきたす可能性があること、妊娠中(薬物療法中断中)に腫瘍の急性増悪を来す可能性があることに注意を要する。マイクロプロラクチノーマの場合、熟達した脳神経外科医が手術すれば治癒する可能性が十分あることを治療の選択肢として説明する(トルコ鞍内に限局し非浸潤性のものが適応となる)。
■予後
PRL産生下垂体腺腫は良性腫瘍であるが，ごく稀に癌化して転移を起こすことがある。
女性において妊娠との関係は複雑であるが，不妊症の原因として高PRL血症は重要であり、その治療成績は良好である。性腺機能低下は骨粗髪症などを生じる。機能性高PRL血症では原因疾患により予後は左右される。PRL産生腺腫は一部巨大腫瘍に進展して中枢神経系の圧迫症状や髄液漏などを引き起こすことがある。微小腺腫では薬物療法により消失したり，治療後に増大しない例も経験される。
PRL分泌低下症の予後は，基礎疾患により左右される。
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