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難病特集：結節性硬化症（プリングル病）
　　　　　　　

結節性硬化症（プリングル病）に対する漢方医学漢方薬の効果と経験症例
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‖概要定義
Tuberous sclerosis(結節性硬化症)に関する記載は,1862年von Recklinghausenによりbrain sclerosisを伴った新生児の心臓腫瘍(cardiac tumors (筋腫(myomata)))が最初と考えられている。その後1880年に、Bournevilleによりてんかんを伴う精神薄弱者の３剖検例が報告され、そのなかで、脳の病理学的な所見として脳に硬化した結節性病変"Tuberous sclerosis of the cerebral convolutions"と言う表現が使われた。これが本疾患の病名Tuberous sclerosisの由来となった。さらに、1890年、pringleは顔面の皮膚症状をadenoma sebaceum（後年これはadenoma sebaceumではなくangiofibromaであることが確認される）と報告した。これが本症がBourneville-Pringle病あるいはPringle病と呼ばれるようになったゆえんである。
本症の遺伝形式に関しては、既に、1935年にGuntherとPenroseにより常染色体優性遺伝と報告されている。このように、結節性硬化症は古くから知られた疾患ではあったが、その後約１世紀にわたってほとんど進歩が認められなかった。1993年にEuropian chromosome 16 tuberous sclerosis consortiumによって16番の染色体上に結節性硬化症の遺伝子の一つTSC2遺伝子が、1997年にVan Slegtnenhorstらによって9番の染色体上にTSC1の遺伝子があいついで同定されるに及んで、本症の解明が急速に進んだ。それに伴い、本症は結節性硬化症複合体(Tuberous sclerosis complex)(TSC)とよばれるようになってきた。TSC1遺伝子とTSC2遺伝子とは、全く異なった遺伝子であるが、現在のところ、臨床的にTSC1,TSC2を区別することはできない。
本症は全身の過誤腫を特徴とする全身性疾患で、古典的には、知能低下、癲癇発作及び顔面の血管線維腫(angiofibroma)を三主徴としてきた。しかしながら、検査技術の進歩にともない、多数の非典型症例が見つかるようになり、三主徴全てがそろうものは29％と、これら三主徴は必ずしも高頻度あるいは特異的なものとは言えないと考えられてきている。本症においては、これら三主徴以外にも皮膚、中枢神経系、目、腎、心、肺、等ほぼ全身に種々の過誤腫を形成し、皮膚においても、前述した血管線維腫以外に白斑、shagreen patches、爪下線維腫（koenens tumors）、fibromata pendula等種々の変化に富んだ病変が認められる。しかも、本症では、臨床症状の程度にはばらつきが多く、親子、兄弟例であっても症状の程度が同様とは限らない。
‖疫学
日本における結節性硬化症の頻度は、おおよそ人口7千人に1人の割合で、我が国の患者数は1万5千人前後と推定されている。これは、アメリカにおける頻度とほぼ同様である。
結節性硬化症は常染色体優性遺伝性の遺伝病であるが、60%近くが弧発例であり、家族例が明らかな症例は半数以下である。
本症の死因は、腎不全等腎病変、脳腫瘍等中枢神経系病変、次いで心不全が高頻度に報告されている。しかしながら本疾患の死因は年齢によって異なり、10歳以上では腎病変が主な死因であるのに対し、10歳未満では、心血管系の異常（心臓の横紋筋腫(Cardiac rhabdomyomaｓ)による心不全）が主な死因になっている。また、10代の主な死因としては、脳腫瘍（Ｓubependymal　Giant　Cell　　Astrocytoma，SEGA）が特徴的である。さらに、40歳以上の死因では特に女性において腎病変と並んで肺のLymphangiomyomatosis(LAM)が特徴的に増加する。また、痙攣発作が関与する死因は40歳未満がほとんどである。
‖病因
本症の原因遺伝子として、TSC2の遺伝子とTSC1の遺伝子が同定されており、それぞれ198kDaの蛋白質チュベリン（Tuberin）と130KDaのタンパク質ハマルチン(Hamartin)をつくりだす。Tuberinは、腫瘍抑制遺伝子の一種であり、Rap1あるいはRab5のGTPase-activating protein(GAP)の触媒部位と相同性を有することが知られている。その他、細胞分裂、神経の分化やエンドサイトーシスなど多岐において重要な役割を担っている。一方、HamartinもTuberinと同様、腫瘍抑制遺伝子の一種であり、細胞の接着など種々の作用に関与する。さらに最近になって、Tuberin,Hamartinは前述した各々の作用の他にTuberin-Hamartin複合体がPI3 K/Akt/mTOR/S6K1 signaling pathwayを介して、細胞増殖や細胞の大きさの調節に関与していることが報告された。即ち、Tuberin-Hamartin複合体は、Rheb (Ras homolog enriched in brain)のGTPase activating protein(GAP)として作用し、Rheb-GTPを不活性化し、mammalian target of rapamycin complex1 (mTORC1)を抑制することにより、その下流のS6K1, ribosomal protein S6や4E-BP1に作用し、結果的に細胞の増殖や細胞の大きさの制御が行われる。一方tuberin-hamartin複合体はPI3K/Akt signaling pathway及びPKC/MAPK signaling pathwayによって制御される。このように、TSC1遺伝子とTSC2遺伝子は、共同で作用するために、臨床的にTSC1とTSC2とを区別するのは困難と考えられている。TSC1遺伝子やTSC2遺伝子は腫瘍抑制遺伝子で、結節性硬化症患者の体細胞では、それぞれの相同染色体の一本の染色体上のTSC1 TSC2遺伝子に変異がおこっており、残りのもう一本の染色体上の遺伝子にも変異がおこる(Loss of heterozygosity,LOH)ことによって腫瘍病変が出現すると考えられている。しかしながら各臓器によりLOHの頻度は変わり肺病変や腎の血管筋脂肪腫で高頻度にLOHが認められるが、脳病変ではLOHの頻度は低い。
最近はこのｍTORのてんかんや自閉症などの神経系に対する作用が注目を浴びてきている。さらにmTORC1,mTORC2両方の抑制が可能な薬の開発も勧められている。
これら、TSC1, TSC2の作用機序で、TSCの腫瘍形成のメカニズムは説明できるが、白斑などの腫瘍病変以外のメカニズムは説明できない事の方が多く、今後のさらなる研究が必要と思われる。
‖症状
結節性硬化症は全身の過誤腫を特徴とするため、その症状も脳神経系、皮膚、腎、心、肺、等ほぼ全身にわたる。しかも、これらの各症状の発症時期は異なっている。心臓の横紋筋腫は胎生期に出現し出生時にもっとも著明になる。subependymal giant cell astrocytomaや痙攀発作などの脳神経症状や皮膚の白斑、forehead plaquesは生下時あるいは出生後比較的早期（時に胎生期）に出現するが、その他の症状は加齢とともに増加するものがほとんどで、乳児期や幼小児期は認められないことも多い。
皮膚症状
結節性硬化症の重要な症状の一つであり、年齢による違いもあるが、96％に何らかの皮膚症状が認められたとの報告もある。皮膚症状のうち白斑は生下時あるいは出生後早期に出現するが、その他の症状は思春期以降に著明になることが多い。
白斑（hypomelanotic macule）；生下時から生後数ヶ月以内に出現する不明瞭な白斑。５歳以下の患者の25%に、5歳以上の患者では50%の頻度で認められる。躯幹、殿部、四肢に非対称性に出現。頭部に出現すると白毛を呈する。典型的なものは、１cm以上の一方の端が細くとがった楕円形を呈し、葉状白斑(white leaf-shaped macules)と表現されるが、実際には紙吹雪用の白斑などもあり、必ずしも葉状とは限らない。白斑は、結節性硬化症患者の89％に認められるとの報告もあるが、本症以外でも認められることが多く特異性が低いため白斑1個のみでは本症の診断には至らない。
顔面の血管線維腫（Facial Angiofibroma; FA）； FAは1890年のPringleの報告以来脂腺腫（adenoma sebaceum）とされてきたが、脂腺はむしろ萎縮しており、皮膚の結合組織成分と血管成分の増加による過誤腫で、組織学的には血管線維腫である。FAは5歳以上の結節性硬化症患者の80％以上に認められ、白斑と並んで本症に特異的な症状の一つである。乳幼児期初期にはvascular spider様の病変として認められ、5歳頃になって血管線維腫らしい形状を完成する。思春期頃より皮疹が著明になってくるとともに数も増加する。鼻部、鼻唇溝部、頬部を中心に顔面の中央部、左右対称的に蝶形に認められる。下顎部にも認められる。
Forehead and scalp plaques；新生児に認められることもあるが多くはFAに遅れて出現する。初期には盛り上がりのない紅褐色斑として認められ、加齢にともなって、その一部に腫瘤が出現し、おおきな局面を作ってくることが多い。Forehead and scalp plaquesは顔面のAFと同一の範疇に分類できるが、結合織成分が多く一見異なって見える。
粒起革様皮、シャグリンパッチ（Shagreen Patches）；５歳以下の患者の25%に、5歳以上の患者では50%の頻度で認められる。通常は思春期以降に出現する。背部、特に腰仙部、腹部に非対称性に好発し、数ミリから10センチメートル以上の正常皮膚色、時に白、黄色からピンク色がかった軽度隆起した局面で、表面は碁石状で、豚皮あるいはみかんの皮のような様相を呈する。５歳以下の患者では、大きなものはまれで、1cmまでの疣様小結節として躯幹四肢に単発あるいは散在する事が多い。
爪下線維腫（ungual fibromas, Koenen tumor）;通常思春期以降に出現し、徐々に増大。30歳以上の結節性硬化症の患者の88%に認められるとの報告もある。爪の基部、爪甲上、爪甲縁から生じる正常皮膚色から紅色の長楕円形の軟骨様硬の腫瘤で、手の爪より足の爪に著明である。
その他、軟線維腫(Soft fibromas)、懸垂性軟属腫（Molluscum fibrosum pendulum）、Miliary soft fibroma、粉瘤（Atheroma）、頬粘膜、歯肉部の線維腫様増殖、歯エナメル質の多発性小孔（Dental enamel pits）なども認められる。
精神神経学的症状
本症状は結節性硬化症の最も重要な症状の一つであり、かつては、痙攀発作と精神発達遅滞とが三主徴のうちの二症状であった。最近は自閉症などの行動異常にも注目が集まっている。
痙攣発作は結節性硬化症患者の84％にみられ、本症患者の92％の初発症状である。生後4～6ヶ月頃に気づかれることが多い。多彩な発作を生じ、治療に抵抗性のことも多い。中でもinfantile spasmsは結節性硬化症の患者の65％以上に認められ、EEGでしばしばhypsarrhythmiaを示し、大部分が精神発達遅滞を伴う（West syndrome）。一般に、4歳以下で高頻度にgeneralizedな痙攀発作を認めた場合、治療に抵抗性の場合には精神発達遅滞を伴う確率が極めて高い。また、本症の70～80% にsubependymal nodulesが認められ、側脳室壁に好発する。そのうちの径が1cm以上とおおきく増大傾向のあるSubependimal Giant Cell Astrocytoma（SEGA）は本症に特徴的で、結節性硬化症患者の6％以上がSEGAをもっており、小児期から思春期にかけて急速に増大する事が多い。腫瘍自体は良性であるが、腫瘍の増大にともない、しばしば、頭痛、嘔吐、両側性の乳頭浮腫などの腫脳圧亢進症状やモンロー孔の閉塞による水頭症の症状をみる。
心症状
心横紋筋腫は胎生期に出現し出生時にもっとも著明になる。結節性硬化症患者の50%に認められ、多発性で、左心室に多く、大部分は無症状である。腫瘍が心腔内に突出して血液の流れを閉塞する場合、心筋内の腫瘍が心筋の収縮を障害する場合、腫瘍が刺激伝導系を障害する場合に、心筋肥大、欝血性心不全、不整脈、Wolff-Parkinson-White syndromeなどの症状を呈し、新生児期、乳幼児期における結節性硬化症の重要な死因のひとつとなるが、大部分は無症状で、加齢とともに縮小消退していく。
腎症状
結節性硬化症の患者の80%以上が何らかの腎病変を持っている。嚢腫（cyst）、血管筋脂肪腫（Angiomyolipoma；AML）および腎癌（renal cell carcinoma）が本症に特徴的な病変である。腎嚢腫はTSC2遺伝子に隣接するpolycystic kidney遺伝子(PKD1)の関与も考えられており、小児期に発症することが多い。臨床的には、腎機能障害および高血圧の原因となる。血管筋脂肪腫は腎嚢腫に比して年齢が長じてから出現することが多く、Sporadic-AMLと違い両側性に多発する。臨床的には、無症状の事も多く、腫瘍が相当大きくなっても一般の血液検査や尿検査では異常が認められないことが多く、腎機能障害が出現することも少ない。血管の多い腫瘍では、腫瘍径が４cmを越える時には、腫瘍サイズが増大しやすく、自然破裂の確率が高くなる。腫瘍の発育は様々であるが、特に10代の腎腫瘍では急速に増大することが多く、突然後腹膜への大量出血を起こして、ショック症状に陥ることもある。腎癌と結節性硬化症との関係は血管筋脂肪腫や、腎嚢腫ほどはっきりとはしていない。その他extrapulmonary lymphangioleiomyomatosisとして、Lymphangiomatous cystsを認めることもある。通常自覚症状はいが、悪性リンパ腫との鑑別が問題となる。
呼吸器症状
本症に特徴的なのはmultifocal micronodular type 2 pneumocyte hyperplasia (MMPH) とpulmonary Lymphangiomyomatosis (LAM)である。MMPHは２型肺胞上皮細胞の過形成が肺内に瀰慢性におこってくる状態で、粟粒結核や転移性腫瘍とまちがえられることもあるが、特に治療は要しない。一方LAMは、LAM cellと呼ばれるAtypical smooth muscle cellsの増殖と、壁の薄い多発性嚢腫の形成による、嚢胞性肺疾患であり、idiopathic-LAMは1/1,000,000の頻度のまれな疾患であるが、TSC-LAMの発生頻度は20歳以上の女性の結節性硬化症患者に限ると従来いわれていたのと比較して高頻度に認められる。実際に大阪大学医学部皮膚科でフォロー中の200人程の患者さんを調べた結果では20歳以上の女性に限ってスクリーニングを行うとLAMの患者が4割ほどに認められた。しかしながら自覚症状を伴う重度のLAM患者はそのうちの一部のみであった。通常、LAMの発症年齢は30～35歳頃で、繰り返す気胸と徐々に進行する呼吸困難が特徴的な症状で、肺病変、呼吸機能は進行性で経年的に悪化すると言われているが検査で見つかった軽症例では必ずしも進行しない症例も多数認められている。但し、その進行速度は個人差が大きい。40歳以上の結節性硬化症患者の主な死因のひとつであり、進行すれば確立された有効な治療法がなく予後が悪い。TSC-LAMはidiopathic-LAMに比して、頻度は高いが軽症例が多い傾向がある。時に繰り返す気胸で発症することもあるが、通常初期は殆ど無症状である。
眼症状
網膜の多発性結節性過誤腫（multiple retinal nodular hamartomas）が約50%の患者に認められる。大部分は石灰化していくが、まれに増大し、網膜剥離や硝子体出血の原因になる。過誤腫が黄班部にかかった場合は視力障害を生じることもあるが、通常は無症状のことが多い。視力障害が生じた場合は、脳腫瘍のために乳頭浮腫や視神経の萎縮を起こした可能性が高く、速やかに眼科や脳外科の専門医を受診すべきである。
網膜の白斑を認めることも多い。虹彩脱色素斑を認めることもある。
血管症状
aortaなどの大血管に動脈瘤が認められることがある。腎動脈や肺動脈、肝動脈などの中型の動脈血管の血管壁の中膜が肥厚し、弾性板が欠如し、硝子化をおこして内腔の狭窄をひきおこすことがある。ひどければいずれも外科的処置の適応となる。
骨症状
骨病変は本症では高頻度に出現し(45～66%)、頭蓋骨、脊椎、骨盤にはしばしば骨硬化像が認められる。骨腫(osteoma)や骨芽細胞腫(osteoblastoma)の転移とまちがえられる事もあり、注意を要する。手や足の骨、特に、中手骨や中足骨では、周囲に骨の新生を伴った、嚢腫様の病変が認められる。通常症状を伴わない。経過観察のみで治療は要しない事が多い。
肝症状
血管筋脂肪腫や血管腫が多い。その他、肝腺腫などを認める。いずれも自覚症状は認めない。
消化管症状
頬粘膜、歯肉、舌底面、口蓋にも線維腫などの腫瘍が認められる。歯にenamel defect (enamel pit)と呼ばれる小さなエナメル質の欠損を高頻度に認める。大腸の壁の一部が肥厚し、内腔の狭窄をおこすことがある。直腸の線維腫性ポリープが認められる。ひどい場合は外科的治療の対象となる。
‖診断
本症の原因遺伝子が明らかになった現在では、遺伝子診断が最も確実な診断方法と考えられるが、実際には、種々の検査法を組み合わせても、患者の約80%にしか遺伝子の変異が検出できず、さらに、遺伝子の変異が確定されても、患者の症状や予後を予測することが困難な為、遺伝子診断が可能になったにもかかわらず、現時点では結節性硬化症の診断は臨床症状に頼らざるをえないのが現状である。
前述のように、症状に時期的な違いが生じるのみならず、臨床症状の程度にもばらつきが多く、親子兄弟例であっても症状の程度に差が認められることもある。しかしながら、これらの症状の程度の差が何に由来しているかは不明である。このような多様な症状が種々の程度で認められる為に、通常、本症の診断には、1998年7月にMaryland のAnnapolisで開催された結節性硬化症のConsensus Conferenceで批准された診断基準（Roach ER et al. J Child Neurol 13:624-628,1998）を用いる事が多い（表１）。日本皮膚科学会の提唱する結節性硬化症の診断基準及び治療ガイドラインも前述のガイドラインを遵守したものである。
表１
診断基準
大症状
１．顔面の血管線維腫または前額部、頭部の結合織よりなる局面
２．非外傷性多発性爪囲線維腫
３．３つ以上の低色素斑
４．シャグリンパッチ（shagreen patch / connective tissue nevus）
５．多発性の網膜の過誤腫（multiple retinal nodular hamartomas）
６．大脳皮質結節 (cortical tuber) ＊1
７．脳室上衣下結節 (subependymal nodule)
８．脳室上衣下巨大細胞性星状細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma）
９．心の横紋筋腫（cardiac rhabdomyoma）
１０．肺リンパ管筋腫症（lymphangiomyomatosis）＊２
１１．腎血管筋脂肪腫（renal angiomyolipoma）＊２
小症状
１．歯エナメル質の多発性小腔（multiple, randomly distributed dental enamel pits）
２．過誤腫性直腸ポリープ（hamartomatous rectal polyp）＊3
３．骨シスト（bone cyst）＊4
４．放射状大脳白質神経細胞移動線（cerebral white matter radial migration lines）＊1,4,5
５．歯肉の線維腫（gingival fibromas）
６．腎以外の過誤腫（nonrenal hamartoma）＊3
７．網膜無色素斑（retinal achromic patch）
８．散在性小白斑（confetti skin lesions）
９．多発性腎嚢腫（multiple renal cyst）＊3
＊1 cortical tuber と cerebral white matter radial migration linesの両症状を同時に認める場合は１つと考える。
＊2 lymphangiomyomatosisと renal angiomyolipomaの両症状がある場合はDefinitive TSCと診断するには他の症状を認める必要がある。
＊3 組織診断があることが好ましい。
＊4 レントゲン所見で充分である。
Definitive TSC : 大症状２つ、または大症状１つと小症状２つ
Probable TSC : 大症状１つと小症状１つ
Possible TSC : 大症状１つ、または小症状２つ以上
最近、結節性硬化症のモザイクの報告もあり、遺伝子検査や遺伝的な説明に際しては生殖細胞モザイクの存在も頭に置いておく必要がある。生殖細胞のモザイクの診断には、下記の基準を用いる。

生殖細胞のモザイク現象
1.一組の夫婦で２人以上の子供が結節性硬化症に罹患している
2.夫婦のいずれも結節性硬化症の症状を持たない
上記　1）、2）を満足するときに生殖細胞のモザイクと診断する
なお、遺伝子診断に関しては、厚生省の神経皮膚症候群（母斑症）治療の為の研究班作成の神経皮膚症候群（母斑症）における遺伝子解析研究とこれを応用した診療に関するガイドライン（案）を参考にされたい。
参考：日本皮膚科学会ガイドライン（PDF）
厚生労働省特定疾患対策事業　平成12年度　神経皮膚症候群の新しい治療法の開発と治療指針作製に関する研究(総括研究報告書)
‖検査及び治療
本症は、遺伝子産物の解析により、ここ１０年程で急速に病態が解明されてきた。しかしながら、いまだに本症の根治的治療は可能にはなっておらず、治療法のほとんどが対症療法である。年齢により、出現する症状が異なり、全身に多岐にわたる症状が出現し、程度も様々であるため、時期により必要な検査や治療が異なってくる。特に治療においては、各患者の症状の程度に応じて各々の科の専門医と協力して行っていくことが不可欠である。
皮膚症状
皮膚症状は結節性硬化症の重要な症状の一つで、通常、整容的問題や機能障害が生じた場合、悪性化した場合に治療の対象となる。
白斑（hypomelanotic macule）　特に治療を有しない事が多い。
顔面の血管線維腫（Facial Angiofibroma）　美観を損なうものに対しては、治療を行う。血管が多く赤みの強いものに対してはYAGレーザーなどの血管系のレーザーを、小丘疹の集簇や散在からなる皮疹に対しては、液体窒素療法、CO2レーザーを用いたレーザーアブレージョン等を施行。病変が高度で、桑の実状あるいはブドウの房状の局面を呈する場合は外科的治療が適応。下顎部や前額部、頭部に認められる結合組織成分が著明で、大きな局面を呈する、いわゆるFibrous forehead and scalp plaquesは、結合織成分が多く、手術的治療が適応である。最近はラパマイシンの外用薬を用いた治療が大阪大学(日本)やアメリカなどで臨床試験として施行され良好な結果が報告されている。
粒起革様皮、シャグリンパッチ（Shagreen Patches）10センチメートル以上の大きなものは切除の希望も多く、通常何度かに分けて外科的切除の適応となる。
爪下線維腫（ungual fibromas, Koenen tumor）易出血性や腫瘍の増大が日常生活に支障をきたす場合は外科的切除の対象となる。但し、切除してもすぐ再発してくる。
精神神経学的症状
痙攣発作　結節性硬化症本来の原因以外に、痙攣発作によっても二次的に精神発達遅滞を生じる可能性があり、速やかに小児科、小児神経科、神経内科、精神神経科専門医へ紹介がのぞまれる。他の痙攣発作に対するのと同様に、抗痙攣剤を使用する。γ-aminobutyric acid(GABA)amino transferaseのinhibitorであるVigabatrin(Sabril)は有効であるが、パーマネントの視野狭窄を生じるため、現在日本では使用が認められておらず、通常West syndromeに限って使用されていることが多い。最近は脳MEG(脳磁図)やPETが痙攣原因部位の決定に有効であると考えられており、抗痙攣薬に抵抗性の痙攣に対して、これらを組み合わせて痙攣発作のフォーカスを同定し、その原因部分に外科的治療を施行する事も行われている。痙攣発作がおさまっても脳波検査で異常を認めることが多いため、脳波によるフォローが必要である。
Subependimal Giant Cell Astrocytoma（SEGA）　腫瘍の増大傾向がない場合は６ヶ月から１年に１回フォローを行う。増大傾向が認められる場合は治療の対象となるため、脳外科などの専門医を受診。通常は外科的治療が主である。水頭症に対してはシャント術、脳腫瘍に対してはガンマナイフを用いた切除や外科的切除が施行される。
最近、種々のmTORの阻害剤が本症の治療薬として検討されている。なかでも、ラパマイシンは実際に本症の患者に投与され脳のastrocytomaの縮小も報告されている。しかしながら、ラパマイシンの投与中止にて、腫瘍の再燃、増大が認められるなど、いまだに研究段階であり、通常は外科的治療が主である。
精神発達遅滞、自閉症やhyperactivityが注目されてきている。発達を評価し、適切な指導をする。時に発達訓練や療育を行う。
心症状
結節性硬化症では胎児期、新生児期、乳幼児期に心横紋筋腫が高頻度（患者の50%）に認められる。大部分は無症状であるが、時に、心筋肥大、欝血性心不全、不整脈、Wolff-Parkinson-White syndromeなどの症状を呈し、重篤な場合には、手術の対象となる。無症状の場合には加齢とともに、腫瘍は縮小消退していくため、年一回、心エコーで心腫瘍の縮小をフォローする。その他、洞性頻脈、心室性頻脈、完全ブロック、異所性リズムなど、心筋内の腫瘍による伝導系の障害の為に起こったと思われる不整脈が認められる時は、心電図によるフォローが必要である。
腎症状
腎嚢腫　臨床的には、腎機能障害および高血圧の原因となる事が多く、高血圧の治療や慢性腎不全例には透析療法が必要となる。
血管筋脂肪腫　定期的な画像検査（CTや超音波検査）や、増大傾向の有無のフォローが不可欠である。線量や費用等を考えれば、大きさのフォローはエコーでよいと思われる。
腫瘍径が４ｃｍ以上の場合は腫瘍サイズが増大しやすく、自然破裂の頻度も高くなる為、治療方針の選択に際しては、概ね、大きさと自覚症状により以下のような対応が望ましいと思われる。


１）腫瘍径＜4cm、自覚症状なし　　　 年1回の画像検査。

２）腫瘍径＜4cm、自覚症状あり
症状が持続　　　　　　　４）に準ずる
症状が消失　　　　　　　６ヶ月毎の画像検査

３）腫瘍径≧4cm、自覚症状なし　　　６ヶ月毎の画像検査
腫瘍増大傾向あり､出血の危険性が高い　　４）に準ずる

４）腫瘍径≧4cm、自覚症状あり　　　　腫瘍の塞栓療法（TAE）
外科的腫瘍摘出術、腎部分切除術などを検討

治療方針の決定は、泌尿器科、腎臓内科、放射線科などの関連診療科と連携して行うが、Sporadic-AMLと違い両側性、多発性である為、できる限り腎臓の温存を考えるべきである。また、Sporadic-AMLと違いTAE後の再発率が高いことも念頭におくべきである。
腎癌　結節性硬化症の腎腫瘍は通常良性腫瘍であるが、時に腫瘍が増大してきたときに、その一部より悪性腫瘍が出現することがある。多くは血管筋脂肪腫と混在し両側、多発性の事が多い。悪性腫瘍に対しては、外科的療法が必要である。
extrapulmonary lymphangioleiomyoma　　時に肺外LAMが主病変であることもある。通常自覚症状はなく、治療を要せず、経過観察のみでよい場合が多い。悪性リンパ腫との鑑別が問題となる。
腎の血管筋脂肪腫に対してもラパマイシンの投与が報告され、短期投与においては、良好な結果が得られている。又最近ラパマイシンの誘導体であるエべロリムスによる腎血管筋脂肪腫の治験が日本を含む世界複数国で実施されその結果が待たれている。
呼吸器症状
MMPH：特に治療は要しないが、粟粒結核や転移性腫瘍等とまちがえられることもあり、注意を要する。
LAM：よほど進行しないと、単純胸部Ｘ線では異常が認められない。早期に変化が認められるのは、HRCTと精密肺機能検査である。従って20歳以上のTSC患者、特に女性患者では、自覚症状がなくてもこれらの検査をスクリーニング的に施行し、肺HRCTで両側対称性のparenchymaの増強、cystic appearanceやhoneycomb像など嚢胞性変化の有無を。また、精密肺機能検査ではFEV1、FEV1/FVC、DLCO能の低下の有無を経過観察し、異常を認めた場合には速やかに呼吸器内科の専門医の受診をすすめるのが望ましい。特に労作時呼吸困難を伴う患者では悪化傾向が強いとされるので、労作性呼吸困難がない場合は年一回上記検査で経過観察のみでも良いと思われるが、労作性呼吸困難を認める症例では、速やかに呼吸器内科の専門医と相談し、年齢、妊娠の希望の有無などを考慮して、治療を検討する。治療においては、LAMの発症と進行には女性ホルモンの関与が推測されるため、従来からホルモン治療が行われてきたが、必ずしも確率された治療法ではなく、現時点でLAMの進行を確実に防止できる有効な治療法はない。また、妊娠出産は以前は禁忌と考えられていたが、（妊娠に伴う生理的負荷に耐えうる心呼吸機能の十分なゆとりがあることが前提であるが、）最近は必ずしも禁忌とは言えないと考えられている。閉塞性換気障害の顕著な症例では、慢性閉塞性肺疾患（COPD）での投与法に準じて、抗コリン薬、β2刺激薬の吸入（LABA）か貼付薬および徐放性テオフィリン製剤などを用いて、気管支拡張療法を行う。又気胸を起こした場合は、通常の気胸治療方針に準じて治療を行う。但し、LAMは気胸を繰り返すことが多く、気胸に対する治療を反復することにより不完全不規則な胸膜癒着を生じ、高度の拘束性換気障害に陥る症例が経験されるので注意を要する。常時在宅酸素療法が必要で、内科的治療が無効な場合は肺移植も考慮される。
LAMに対するラパマイシンの投与も実験的に施行されており、肺の嚢腫やDlcoの改善は認められなかったが、ある程度の呼吸器症状の改善や、肺外、腹腔内LAMの縮小、消退は報告されている。日本を含む世界数カ国でラパマイシンの治験が行われ,有効な治療法のない特発性LAM,TSC-LAMに対する薬として期待されている。
眼症状
過誤腫があっても無症状のことが多いため、一度は眼科の専門医を受診するのが望ましい。時に光凝固療法(photocoagulation)の適応となることもある。視力障害が生じた場合は、脳腫瘍のために乳頭浮腫や視神経の萎縮を起こした可能性も高く、光凝固療法(photocoagulation)や脳腫瘍の手術的治療が必要となる事もある。
肝臓の腫瘍
血管筋脂肪腫や血管腫が多い。診断確定の為の針生検等は出血を引き起こす危険性がある為、安易に施行すべきではない。外科的処置が必要となることは少ない。その他、脾臓や子宮に過誤腫を認めることがあるが、通常フォローのみで十分な場合が多い。
結節性硬化症の治療は、現時点では対症療法のみである。1a-25- dihydroxyvitaminD3(onealfa)療法や、抗アレルギー剤のトラニラストが有効との報告もある。最近になって、ラパマイシンが本症の腫瘍の治療薬として注目を浴びてきている。実際に、脳のSEGAや腎の血管筋脂肪腫(angiomyolipoma)に対して、投与され、良好な成績が報告されつつあるが、多くの報告では、投与中には腫瘍の縮小を認めても投与中止で、腫瘍の増大が再燃する。
ケア
LAMの場合は気圧の変化が病状に影響を及ぼす可能性があり、航空機による旅行などは注意を要する場合もある。
食事栄養
てんかん特に難治性てんかんに対する食事療法としてケトン食療法が用いられることがある。一方LAMでは乳糜胸水や腹水を合併するため、症状の緩和や病状の安定化のために、脂肪制限食が行われる事があります。
‖予後
結節性硬化症では年齢により問題となる症状が異なり、予後も個々の患者の臨床症状によって全く異なる。１５年ほど前のMayo Clinicの予後調査で、結節性硬化症の患者40人のうち、15%が0～9歳の間に、30%が10～19歳、20%が20～29歳、23%が30～39歳、5%が40～49歳の間に死亡し、13%が50歳以上生存したとの報告があるが、その後軽症例の増加や診断技術や治療法の進歩に伴い、現時点では、生存率は大幅に向上している。
‖最近のトピックス
腫瘍に対する効果だけでなく、ラパマイシンやエベロリムスなどのmTOR阻害剤によるてんかんや自閉症などの精神神経症状に対する効果が注目を集めてきている。




















　　　　

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