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難病特集：肺動脈性肺高血圧症
　　　　　　　

肺動脈性肺高血圧症に対する漢方医学漢方薬の効果と経験症例
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‖要旨
2009年度厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「呼吸不全に関する調査研究班」（研究代表者：三嶋理晃）では、原発性肺高血圧症（PPH）の名称変更および認定基準を含む内容の改訂を行った。　PPHは肺動脈性肺高血圧症（PAH）に変更したことに伴い、その臨床分類を明確にした。　PAHの新規申請時の認定基準において、右心カテーテル検査および肺血流シンチグラム所見を満たすことを必須とした。　更新時には、肺高血圧の程度は軽減していても、肺血管拡張療法などの治療が必要な場合は更新認定可能とした。
‖はじめに
　肺高血圧症は、肺血管床に起こる病態が契機となり生じる場合以外にも、膠原病をはじめ様々の病態に合併することが知られている。　（血栓、腫瘍などによる）肺動脈の物理的な閉塞、肺動脈の器質的障害、肺動脈の機能的攣縮、肺血流量の増加、肺静脈の器質的障害など、その病態には種々の要因が関与しており、一つの病気とは言えない。　そのため、その病態分類に応じた治療が求められる。　肺高血圧症の病態解明、治療法の開発臨床導入には近年目覚ましいものがある。
2008年、カリフォルニアのダナポイントで第4回の肺高血圧症ワールドシンポジウムが開催され、この分野における知見が総括された。　一方日本の臨床においても、肺高血圧症に対して作用機序の異なる様々の薬剤が保険適用となってきている。　そこで、日本において肺高血圧症の分野で、臨床研究の中心として活動している厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「呼吸不全に関する調査研究班」（研究代表者：三嶋理晃）は、特定疾患治療研究事業における対象疾患名の変更および認定基準の改訂を行ったので（2009年10月より変更）、これまでの歴史的経緯および改訂の概略を記載する。
‖呼吸不全に関する調査研究
　厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「呼吸不全に関する調査研究班」は、1978年（昭和53年）に始まり現在も継続中の研究事業である。その前身は、1975年（昭和50年）に立ち上がった「原発性肺高血圧症」調査研究班（班長：慶応大学、笹本浩）である。　「原発性肺高血圧症」調査研究班は、原発性肺高血圧症（Primary pulmonary hypertension：PPH）の疫学、診断、病理所見などを明らかにすることを目的とした。　その事業として、PPH診断基準の作成、全国アンケート調査、肺動脈圧の非観血測定方法の開発、PPHに特徴的病理所見の確認などを目指した。　その事業を引き継いだのが「呼吸不全に関する調査研究班」である。
「呼吸不全に関する調査研究班」でも、その事業の一部として肺高血圧症に関する臨床研究基礎研究が継続され、その成果として、1998年（昭和63年）には、原発性肺高血圧症（PPH）が、難治性疾患の中で治療給付対象疾患として認められた。　「呼吸不全に関する調査研究班」の目的の一部は、それら肺循環障害を来している患者の病態治療方法予後を検討し、QOLおよび予後改善のための適切な治療方法を模索することである。　現在、研究班ではUMINインターネット医学研究データセンターのシステムを介して、インターネット経由での疫学調査を施行している（http://kokyufuzen.umin.jp/）。
‖世界肺高血圧症シンポジウムー1998年エビアン分類まで
　日本での「呼吸不全に関する調査研究班」も、世界における肺高血圧症研究の流れを受けている（表1）。　1973年（昭和48年）ジュネーブにて、WHO主催のPPHに関する専門家会議が開催され、肺高血圧症の臨床分類が提案された。　その2年後の1975年に、日本では「PPH」調査研究班が発足した。　「PPH」調査研究班は、1978年に「呼吸不全に関する調査研究班」の一部となった。
ジュネーブでの第1回PPH会議後の肺高血圧症研究の進展は、近年の急速な研究の進展と比較すると緩徐であった。　第1回PPH会議25年後の1998年に、フランスのエビアンにて、第2回のPPHワールドシンポジウム（WHO共催）が開催され、エビアン分類が提唱された。　この肺高血圧症のエビアン分類では、肺動脈性肺高血圧症（Pulmonary arterial hypertension：PAH）の一部がPPHとされた。　このエビアン分類は、2008年のダナポイント分類の原型になっている（表2）。　この分類は、膠原病、先天性心疾患、門脈圧亢進症による肺高血圧症は、臨床病像および組織学的所見が、PPHと類似しているという臨床研究の成果である。　また、この時点では病因は不明であったが、家族性PPHをPAHの一部とした。

表1. 肺高血圧症に関するワールドシンポジウムと日本の「呼吸不全に関する調査研究班」の経年的関係

表2. エビアン分類による肺動脈性肺高血圧症

肺動脈性肺高血圧症（Pulmonary arterial hypertension：PAH）
1. 原発性肺高血圧症（Primary pulmonary hypertension：PPH）
(a) 孤発性（sporadic）
(b) 家族性（familial）
2. 下記の病態に関係したPAH（related to: ）
(a) 膠原病性血管疾患（collagen vascular disease）
(b) 先天性左右シャント（congenital systemic to pulmonary shunts）
(c) 門脈圧亢進症（portal hypertension）
(d) HIV感染（HIV infection）
(e) 薬物（食欲抑制剤など）（drugs/toxins）
(f) 新生児遷延性肺高血圧症（persistent pulmonary hypertension of newborn）
(g) その他
‖世界肺高血圧症シンポジウム　ー1998年エビアン分類以降
　分子生物学の発展に伴い、家族性PPH家系の連鎖解析により、2000年にTGF-β（transforming growth factor-beta）superfamilyに属するbone morphogenetic protein type II receptor（BMPR2）遺伝子変異が同定された。　さらに、2001年にはPAHを伴う遺伝性出血性末梢血管拡張症でALK（activin receptor-like kinase）-1遺伝子変異が認められた。　これらの基礎的研究を含めて、治療法を含む臨床的研究の進歩がエビアン分類以降見られ、2003年ベニスにて、NIHの後援により第3回のPAHワールドシンポジウムが開催された。　ベニス分類では、PPHの一部は遺伝的素因が明らかになったことから、用語としてのPPHの使用は避けられ、idiopathic PAH（IPAH）の用語に変更になった。
2008年には、カリフォルニアのダナポイントで第4回の肺高血圧症ワールドシンポジウムが開催され、この分野における知見が総括された。　ダナポイント分類は、基本路線はエビアン分類ベニス分類の継承であるが、エビアン分類以降の基礎研究／臨床研究の成果が入っている（表3）。　「膠原病性血管疾患（collagen vascular disease）」に伴う肺高血圧症（PH）が、「結合組織病（connective tissue disease）」に伴うPHに名称変更された。　肺静脈閉塞性疾患（pulmonary veno-occlusive disease: PVOD）and/or肺毛細血管腫症（pulmonary capillary hemangiomatosis: PCH）は、肺血管拡張療法に対する反応性がPAHとは異なり、予後不良である可能性が高く、ダナポイント分類では1’に位置づけられた。

表3. ダナポイント分類による肺高血圧症

1. 肺動脈性肺高血圧症（Pulmonary arterial hypertension：PAH）
1.1 特発性（idiopathic）
1.2 遺伝性（heritable）
1.3 薬物/毒物誘起性
1.4 他病態に関係した（associated with）
1.4.1 結合組織病（connective tissue disease）
1.4.3門脈圧亢進症（portal hypertension）
1.4.4先天性心疾患（congenital heart disease）
1.5新生児遷延性肺高血圧症（persistent pulmonary hypertension of newborn）
1’. 肺静脈閉塞性疾患（pulmonary veno-occlusive disease: PVOD）and/or
肺毛細血管腫症（pulmonary capillary hemangiomatosis: PCH）
2. 左心疾患による肺高血圧症（PH owing to left heart disease）
3. 呼吸器疾患 and/or低酸素による肺高血圧症（PH owing to lung disease and/or hypoxia）
3.1 COPD
3.2 間質性肺疾患（interstitial lung disease）
4. 慢性血栓塞栓性肺高血圧症
（chronic thromboembolic pulmonary hypertension: CTEPH）
‖PPHよりPAHへの名称変更および認定基準の見直し
　世界肺高血圧症シンポジウムにて、2003年（ベニス分類）PPHはidiopathic PAHとfamilial PAHに名称変更になった。　2008年（ダナポイント分類）にはfamilial PAHがheritable PAHに名称変更され、遺伝子変異の部位としてBMPR2、ALK1、endoglinが明記された。　また、近年日本で発売された主な肺高血圧症治療薬剤の適用病名もPAHである。　このような状況で、日本の疫学データを世界に公表する時にPPHの用語は通用しない。
PPHが世界で認められた当時は、ダナポイント分類で示されているPAHに属する病態の差異は認識されていなかった。　しかし、PAHはその病態により治療反応性予後が異なる可能性が高い。　「呼吸不全に関する調査研究班」本来の目的である、様々の病態が含まれている肺高血圧症の原因究明、治療方法の開発には、申請時の病態診断が正確であることが望ましい。　また、これまでのPPH申請時における心臓カテーテル検査施行率は約70%であり、心臓エコー検査のみでは確実なPAHの診断は困難である。
このような歴史的経緯および日本の医療現状を踏まえて、2009年10月より特定疾患の病名はPPHよりPAHに名称変更された。　また、左心疾患による肺高血圧症、呼吸器疾患低酸素血症による肺高血圧症、CTEPHを除外し、PAH臨床分類上の病態を正確に判断する認定基準に変更した（表4）。　従来のPPH認定基準は、臨床症状、臨床所見、検査所見のすべてを満たすことであり、右心カテーテル検査の位置づけが必ずしも明確ではなかった。　PAH新規申請時の認定基準では、右心カテーテル検査および肺血流シンチグラム所見を満たすことのみを必須とした。　心臓エコー検査は参考所見とした。
但し、先天性シャント性心疾患、呼吸器疾患低酸素血症による肺高血圧症に関しては、以下の注釈を加えた。
「先天性シャント性心疾患に伴うPAH」の場合は、手術不能症例、および手術施行後もPAHが残存する場合を認定の対象とする。　その際は、心臓カテーテル検査所見、心エコー検査所見、胸部X線胸部CTなどの画像所見、などの検査所見を添付すること、とした。
呼吸器疾患低酸素血症による肺高血圧症では、基礎病態のみでは説明できない高度の肺高血圧が存在する症例がある。　この場合にはPAHの合併と診断した方が治療上好ましい場合がある。　そのような場合には認定の対象となりうるが、その際には、心臓カテーテル検査所見、胸部X線、胸部CTなどの画像所見、呼吸機能検査所見などの検査所見を添付することとした。
COPDを代表とする閉塞性換気障害の進展した病態、また特発性間質性肺炎などが進行して高度の拘束性換気障害を呈する病態では、言葉を換えると肺構造気道病変の障害が主体の病態でも、肺血管床の減少などにより、軽度の肺高血圧症は存在しうる。　そのような呼吸機能障害の程度から予測される範囲を超えた高度の肺高血圧症が存在する症例では（IPAHと同様な肺血管病変の存在が予想されうる症例では）、PAHとしての治療適応がある場合もある。そのような場合も、認定の対象として考慮することとした。
近年の肺血管拡張療法を中心とする治療薬剤の保険適用に伴い、難治性PAHでも治癒はしないが、病態が改善しうる症例もある。そこで、更新時には、肺高血圧症の程度は新規申請時より軽減していても、肺血管拡張療法などの治療継続が必要な場合は認定するように変更した。

表4. 肺動脈性肺高血圧症の認定基準

肺動脈性肺高血圧症の診断には、右心カテーテル検査による肺動脈性の肺高血圧の診断とともに、臨床分類における鑑別診断、および他の肺高血圧をきたす疾患の除外診断が必要である。
(1) 主要症状及び臨床所見
① 労作時の息切れ
② 易疲労感
③ 失神
④ 肺高血圧症の存在を示唆する聴診所見（Ⅱ音の肺動脈成分の亢進など）

(2) 診断のための検査所見
① 右心カテーテル検査にて
(a) 肺動脈圧の上昇（安静時肺動脈平均圧で25mmHg 以上、
肺血管抵抗で240 dyneseccm-5以上）
(b) 肺動脈楔入圧（左心房圧）は正常（15mmHg 以下）

② 肺血流シンチグラムにて
区域性血流欠損なし（特発性または遺伝性肺動脈性肺高血圧症では
正常又は斑状の血流欠損像を呈する）

(3) 参考とすべき検査所見
① 心臓エコー検査にて、三尖弁収縮期圧較差 40mmHg以上で、
推定肺動脈圧の著明な上昇を認め、右室肥大所見を認めること。
② 胸部X線像で肺動脈本幹部の拡大、末梢肺血管陰影の細小化
③ 心電図で右室肥大所見

(4)　肺動脈性肺高血圧症の臨床分類
以下のどのタイプの肺動脈性肺高血圧症かを鑑別すること。
① 特発性または遺伝性肺動脈性肺高血圧症
② 膠原病に伴う肺動脈性肺高血圧症
③ 先天性シャント性心疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症
④ 門脈圧亢進症に伴う肺動脈性肺高血圧症
⑤ HIV感染に伴う肺動脈性肺高血圧症
⑥ 薬剤／毒物に伴う肺動脈性肺高血圧症
⑦ 肺静脈閉塞性疾患、肺毛細血管腫症
⑧ 新生児遷延性肺高血圧症

但し、先天性シャント性心疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症の場合は、手術不能症例、および手術施行後も肺動脈性肺高血圧症が残存する場合を対象とする。その際は、心臓カテーテル検査所見、心エコー検査所見、胸部X線胸部CTなどの画像所見、などの検査所見を添付すること。

(5) 下記の肺高血圧をきたす疾患を除外できること。
以下の疾患は肺動脈性肺高血圧症とは病態が異なるが、肺高血圧ひいては
右室肥大、慢性肺性心を招来しうるので，これらを除外する。
1. 左心性疾患による肺高血圧症
2. 呼吸器疾患および／または低酸素血症による肺高血圧症
3. 慢性血栓塞栓性肺高血圧症
4. その他の肺高血圧症
サルコイドーシス、ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ脈管筋腫症、大動脈炎症候群、肺血管の先天性異常、肺動脈原発肉腫、肺血管の外圧迫などによる二次的肺高血圧症

但し、呼吸器疾患および／または低酸素血症による肺高血圧症では、呼吸器疾患および／または低酸素血症のみでは説明のできない高度の肺高血圧が存在する症例がある。この場合には肺動脈性肺高血圧症の合併と診断して良い。その際には、心臓カテーテル検査所見、胸部X線、胸部CTなどの画像所見、呼吸機能検査所見などの検査所見を添付すること。

(6) 認定基準
以下の項目をすべて満たすこと。
① 新規申請時
1) 診断のための検査所見の右心カテーテル検査所見および肺血流シンチ
グラム所見を満たすこと。
2) 除外すべき疾患のすべてを除外できること。
3) 肺動脈性肺高血圧症の臨床分類①～⑧のどれに該当するのかを鑑別すること。
② 更新時
1) 参考とすべき検査所見の中の心臓エコー検査の所見を満たすこと。
2) 参考とすべき検査所見の中の胸部X線所見か心電図所見のいずれかを
有すること。
3) 除外すべき疾患のすべてを除外できること。
4) 肺動脈性肺高血圧症の臨床分類①～⑧のどれに該当するのかを鑑別すること。
なお、更新時には、肺高血圧の程度は新規申請時よりは軽減していても、肺血管拡張療法などの治療が必要な場合は認める。
‖結語
2009年度「呼吸不全に関する調査研究班」は、従来の特定疾患であるPPHの名称を変更し、PAHとしたことに伴い、その内容の見直しを行った。　そのため、その歴史的経緯および認定基準の変更に関して概説した。　現時点でも、肺高血圧症に対しては新規薬剤による様々な治験が進行中である。　今後さらに、難治性疾患である肺高血圧症の病因病態解明そして治療の開発が望まれる。　今回の改訂により臨床調査個人票の改訂も行ったことを付け加える。
‖文献
呼吸不全に関する調査研究班（巽浩一郎、他）.　肺動脈性肺高血圧症（PAH）および慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）　日本呼吸器学会雑誌 48: 551-564, 2010.




















　　　　

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