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難病特集：副腎白質ジストロフィー
　　　　　　　

副腎白質ジストロフィーに対する漢方医学漢方薬の効果と経験症例
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‖定義

Adrenoleukodystrophyは副腎不全と中枢神経系の脱髄を主体とするX連鎖性劣性形式の遺伝性疾患である。1923年SiemerlingとCreutzfeldtが男児症例を発表したことに始まり、1975年SchaumburgがAdrenoleukodystrophy（以下ALD）と呼ぶことを提唱した。病型は小児大脳型ALD、思春期大脳型ALD、adrenomyeloneuropathy(AMN)、成人大脳型ALD、成人小脳脳幹型、Addison単独型などの臨床型が存在し、各々、臨床経過、予後が異なる。生化学的特徴としてC25:0. C26:0などの極長鎖脂肪酸very long chain fatty acid; VLCFAの増加が、中枢神経系だけでなく、血漿、赤血球膜、白血球などにおいても見いだされる。

‖疫学

1999年の全国疫学調査（厚生省特定疾患対策研究）では推計185名である。諸外国の報告と合わせると、患者頻度は男子2～3万人に１人と推定され、ほぼ同数の女性保因者がいると考えられる。病型別頻度は小児ALDが31.1％と最も多く、次いで成人大脳型(25.8％)、AMN(14.4％)であった。

‖病因

病因遺伝子は1993年Mosserらにより発見されABC輸送体蛋白ATP-binding cassette (ABC) transportersの一員と考えられABCD1と名付けられている。　その発現産物はadrenoleukodystrophy protein (ALDP)と命名された。　ALDPはペルオキシソーム膜に局在しATP依存性にペルオキシソーム膜における物質輸送に関わっていると考えられ、最近の一連の研究で極長鎖脂肪酸アシルCoA（ＶＬＣＦacyl-CoA ：活性型極長鎖脂肪酸）をペルオキシソーム内へ運搬する働きがあることが証明された。　一方、極長鎖脂肪酸（ＶＬＣＦＡ）の増多の原因として極長鎖脂肪酸アシルCoA合成酵素(VLCFacyl-CoA synthetase)の活性低下が当初唱えられたが、この酵素の本体はＡＬＤＰとは別のＦＡＴＰ４　（ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　４）　という蛋白質であることが２００７年に明らかになり、この説は否定された。　　つまりＡＬＤではＦＡＴＰ４　（ＶＬＣＦacyl CoA synthetase）活性は保たれるためＶＬＣＦＡからＶＬＣＦacyl-CoAまでの代謝は通常に進むが、ALDP欠損によりＶＬＣＦacyl-CoAがペルオキシソーム膜を通過できないためペルオキシソーム内でのβ酸化が機能せず細胞質に蓄積、これが脂肪酸の長鎖の更なる延長の基質となるとされている。

なおABCD1遺伝子変異と臨床病型の間に明らかな相関関係は認められない。つまり遺伝子型からAMNか大脳型か予測することはできない。また、同一遺伝子異常を有していても異なる表現型を呈する例は多く報告されており、ABCD1遺伝子異常だけではなく他の要因（遺伝学的もしくは環境要因）に関与が想定されている。

‖症状

臨床症状は以下の病型に分類される。
1．小児大脳型ALD（10歳以下発症）
2．思春期大脳型ALD（11～21歳発症）
3．成人大脳型ALD（22歳以上発症）
4．小脳脳幹型ALD
5．Adrenomyeloneuropathy（AMN）
6．Addison病のみ
7．症候性女性保因者

1-3．典型的な小児大脳型発症例は5～10歳に好発し視力･聴力障害、学業成績低下、痙性歩行などで発症することが多い。発症後比較的急速な進行を呈する。初診時に頭部MRI上ある程度の変化を認める例は、70～80％の症例で症状は進行性で予後不良である。特に問題となるのが3～10歳の発症群で進行も早く死亡率も高い。一方10％の症例では症状の進行が停止する。また3歳以下の報告は極めて稀である。ABCD1遺伝子異常をもつ患児のうち、3～7歳未満で30％が、7～10歳以下で10％が大脳型に進行するとされる。青年期から成人期までの大脳型の発症頻度は約6～12％とされ、この時期の大脳型は思春期大脳型（11～21歳発症）と成人大脳型（22歳以後の発症）に分類される。痴呆もしくは精神症状、痙性歩行で初発し、進行性である。

4．小脳脳幹型ALDは脳幹、小脳にはじまる脱髄所見を特徴とするが、半数以上は大脳型に移行する。

5．Adrenomyeloneuropathy(AMN)は思春期から成人以降で発症することが多く、痙性歩行を主症状とし、知覚障害、インポテンツ、尿失禁、軽度の末梢神経障害などを伴う。副腎不全や大脳白質病変を伴う場合も存在する。大脳白質病変の合併を認めない症例の進行は一般に緩徐である。神経症状の出現頻度は年齢に応じて累積するが、本遺伝子異常をもつ男子は10歳までに36％、20歳までに51％、50歳代前半までに98％が何らかの神経症状を呈する。成人期における大脳型への進展の頻度については初診時大脳病変がなくpure-AMNと診断された例の10～20％が大脳型に進展すると考えられる。また、AMNと診断された成人AMN患者の34％が頭部MRI上何らかの異常所見を有している。本邦で行なわれた平成11年度の全国調査ではAMNから成人大脳型に移行した例は6％であった。

6．副腎不全症のみ

7．症候性女性保因者
成人期（30歳以降）に軽度の痙性対麻痺を呈する場合がある。15％はAMNに類似した障害を示してくるとされるが、その症状の程度は軽い。大脳型を示す例、臨床上問題となるような副腎機能不全を呈する例は、極めてまれであると考えられている。血清VLCFAレベルは正常とALD患者の中間の上昇を呈することが多いが、約15％で正常範囲と重複する。

‖診断

上述の臨床症状を認める場合は、血清のスフィンゴミエリン中の極長鎖脂肪酸分析を行いC24:0、C25:0、C26:0の上昇を証明することにより診断する。

血清極長鎖脂肪酸測定：C24:0、C25:0、C26:0の増加（正常者の2～3倍）を証明する。ほぼ全患者で増加が確認される。一般にC22:0との比で示され、この比が正常者に比し2～3倍となる。保因者はこの中間となることが多いが、15％では正常範囲と重複する。

頭部CT･MRI：小児型、成人大脳型では後頭葉～頭頂葉白質の側脳室周辺部に好発する。CTにてlow density、MRIにてT1WIにてlow intensity、T2WIにてhigh intensityの所見を認める。10％程度では前頭葉から脱髄が進展する。また錐体路に一致して内包、大脳脚から脱髄病変が進展する例や、脳梁膨大部から脱髄病変が進展する例もALDに特徴的である。病巣辺縁部で造影効果を認める例は進行が急速である。小脳脳幹型では脊髄小脳路、小脳、錐体路等に出現し、同部の萎縮を認める。MRI上の変化はLoes scoreを用い標準化され、治療効果の判定に用いられる。

遺伝子診断：現在まで600を越えるALD遺伝子（ABCD1）変異が報告されているが(http://www.x-ald.nl/mutations.htm)、ALD遺伝子変異と臨床病型の間に明らかな相関関係はない。

神経心理検査：発症前男児のfollow upから本症の大脳型の早期診断にはMRIと合わせて神経心理検査が有用であるといわれている。WISC-III、Benton視覚記銘力検査、Rey- Osterrieth複雑図形検査、Rey AVLTなどの神経心理検査により、発症早期の段階を鋭敏に把握できる可能性がある。最も頻度の高い後頭葉、脳梁膨大部の病変に対してはRey- Osterrieth複雑図形検査などの視覚･運動構成能力や聴覚認知機能に異常を認めることが多いとされている。

その他の補助診断：副腎機能検査(血中cortisol level、ACTH刺激試験)で機能低下を認める場合は診断の参考となる。その他、電気生理検査（脳波、SEP、ABR、VEP等の中枢潜時の延長）が参考になる。

‖治療

Lorenzo's oil（オレイン酸：エルカ酸=4:1）：　毎日30mI程度服用することにより血清のVLCFAは正常化するが、発症した神経症状を抑制する効果は乏しいと考えられる。　一方未発症男児やAMN患者の大脳型伸展への抑制効果に関しては言及できる資料がない。　低極長鎖脂肪酸食でもＶＬＣＦＡの低下は期待できるとされる。

造血幹細胞移植：　近年、小児大脳型ALDにおいて発症後早期の造血幹細胞移植による症状の改善や進行の停止が報告されており、根治療法として期待される。ただし、本治療法自体の合併症（ＧＶＨＤなど）による死亡例もあり、かつ進行例では無効例もしくは増悪例が多いため、適応については十分な検討が必要である。現在ではPerformance IQ：80以上、　Loes Score（中枢神経ＭＲＩ）　9点未満の発症早期症例において最もいい結果が得られると考えられている。

　Lovastatin：　米国で使用されている高コレステロール血症治療薬であるが、1998年VLFCAを正常化させるとの報告がなされた。しかし臨床効果に関しては言及できるだけの報告はない。現在基礎的知見を積み重ねた上で国際協同治験を行なう計画が進行中である。

　その他：AMN痙性対麻痺症状には対症治療として抗痙縮薬内服を行なう。　副腎不全にたいしてはステロイド治療が行われる。（ただしステロイド治療は神経症状には無効である。）

またＡＬＤＰ発現遺伝子を組込んだレンチウイルスベクターを自己の造血幹細胞に感染させることで遺伝子導入し、患者に戻す遺伝子治療（ｅｘｏ　ｖｉｖｏ　ｇｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ）　がフランスで２００９年から治験として開始され造血幹細胞移植と同程度の効果を示している。　この方法のメリットは自己骨髄を使うためドナー探しが不要となり、かつ致命的ともなる副作用のＧＶＨＤの心配がない点、デメリットとしてはランダムに染色体にウイルスベクターが取り込まれることによる発がんの可能性が否定できない点などが挙げられる。なお２０１３年時点で日本での遺伝子治療の臨床治験の計画は未定である。

‖予後

小児ALDは無治療の場合、発症後、急速に進行し寛解なく、1～2年で終日臥床状態に至る。成人大脳型も同様である。　その後の罹病期間は患者ごとに異なるが、死亡原因としては肺炎などの合併症による。大脳に脱髄病変を認めないAMN症例は緩徐進行の経過をとり、生命予後は良好である。　ただし、経過中に大脳白質の脱髄病変をきたし、成人大脳型同様の急速な進行を認める例があり、注意が必要である。小脳･脳幹型では脱髄は大脳へと進展し、成人大脳型と同様の転帰をとることが多い。　一方未発症男児に関しては、大脳型に伸展した場合PIQ80以上の段階でスムーズな造血幹細胞移植を実施するために、発症前の段階から慎重なfollow-upを実施する体制をとることが重要であると考えられる。そのためには、本症の発端者の遺伝カウンセリングや家系内の未発症男児への積極的な対応などを、倫理面に十分な配慮をしながら進めていく必要があると思われる。特に3歳から12歳の小児大脳型好発年齢にあたる未発症男児に対しては最低6ヶ月に1回の神経心理学検査、MRIが必要と考える。いずれかの検査で大脳型への進展が示唆された（所見の進行があった）場合は早急に造血幹細胞移植を検討すべきであろう。




















　　　　

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