特発性血栓症に対する漢方医学漢方薬の効果と経験症例
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概念定義
特発性血栓症は，静脈血栓塞栓症の発症が先天的もしくは後天的な血栓性素因に起因すると考えられるが、その発症原因を特定し得ないものと定義される。先天的血栓性素因により静脈血栓塞栓症を繰り返す病態はthrombophilia （栓友病）とも呼ばれ，これは止血機構の異常により出血症状を呈するhemophilia（血友病）の対義語と理解される。
thrombophilia は1965年にEgebergにより血栓症多発家系の病因検索において、血液凝固制御因子の1つであるアンチトロンビン（AT）[従来アンチトロンビンⅢ（ATⅢ）と呼ばれていた]の先天性欠損が明らかにされた家系の記載において初めて用いられ、その概念が明らかにされた。血栓性素因は、血液凝固系をはじめとする血栓形成制御機構関連諸因子の先天的な欠損、あるいは本機構の制御限界を超える後天的な血栓形成機転が発動されて発症するものと考えられる。（表１）
表1 先天性及び後天性血栓性素因
先天性血栓性素因
後天性血栓性素因
アンチトロンビン欠損（異常）症 抗リン脂質抗体症候群
プロテインC欠損（異常）症 播種性血管内血液凝固症（DIC）
プロテインS欠損（異常）症 血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）
フィブリノゲン異常症 溶血性尿毒症性症候群（HUS）
活性化プロテインC低抗性 高ホモシスチン血症
アンチトロンビン低抗性
一方、これらの機序と異なり、種々の血栓症発症の危険因子（表2） により局所病変がもたらされて血栓が発症する、とくに動脈硬化性病変に伴う脳血栓，冠動脈血栓などは含めないのが本概念を理解する上で妥当であると考える。
表2 血栓症発症の危険因子及び病態
動脈硬化症 糖尿病 高脂血症
悪性疾患 喫煙 ネフローゼ症候群
うっ血性心不全 心房細動 人工弁血管置換
血管炎 妊娠 薬剤投与（経口避妊薬など）
手術 長期臥床 過粘稠度症候群
骨髄増殖性疾患 本態性血小板血症 発作性夜間血色素尿症
■疫学
代表的な先天性血栓性素因であるAT欠損症及びプロテインC（PC）欠損症に関し、一般人口における発症頻度はそれぞれ1：2,000～5,000及び1：1,500（優性型）と報告される。また、若年発症の血栓症の約15％は、これらの疾患ならびにプロテインS（PS）欠損症によると報告される。これらの成績は特発性血栓症の範疇にはいる疾患が少なくないことを推測させる。最近の研究（厚生労働科学研究補助金「血液凝固異常症に関する調査研究」平成18年度報告）によれば日本人の静脈血栓症の遺伝要因としてPSのK196E変異が重要であり、この変異は高頻度（一般日本人の55人に一人がヘテロ接合体）にみられることが判明している。
■病因
血栓形成制御には、活性化凝固因子に対する血漿阻害因子、血管内皮細胞において産出されるトロンボモデュリン（TM）や外因系血液凝固阻害因子（TFPI）など多くの因子が関与すると考えられる。これら諸因子の先天性欠損により抗血栓性が低下し血栓塞栓症が発症すると考えられる。血栓症発症との関連が推計学的に有意であるとされるものを 表１に先天性血栓性素因として挙げた。
ATは、トロンビンや活性化凝固第X因子などのセリンプロテアーゼ型凝固因子に対する生理的阻害因子で血液凝固制御において重要な役割を果たし、その阻害活性はヘパリンの存在下に著しく促進される。一方、PCは血管内皮細胞上のTMに結合したトロンビンにより活性化され、PSを補酵素として活性化凝固第V及びVIII 因子を限定分解することでその凝固活性を阻害する。これらの凝固阻害因子の欠損、分子異常症において血栓症が発生しやすいことは、推計学的にも裏付けられている。ある種のフィブリノゲン異常症においては，分子異常のためプラスミンによる溶解作用を受けないため、血栓症が発症すると考えられている。活性化PC低抗性は、近年欧米で明らかにされた先天性血栓性素因である。活性化PCの添加による血液凝固時間延長が認められないことより見出され、活性化凝固第V因子の分子異常のため活性化PCの阻害作用を受けないことが原因と考えられる。しかしこの第V因子の変異は日本人では認められない。一方、平成24年度の研究（厚生労働科学研究補助金「血液凝固異常症に関する調査研究」）により、日本人家系においてAT抵抗性による血栓性素因が世界で初めて発見された。
一方、ヘパリンコファクターⅡ、プラスミノゲン、ヒスチジンリッチグリコプロテインは血栓形成制御機序に関与し、その欠損症によると考えられる血栓塞栓症が報告されるが、その関連は強いものでなく先天性血栓性素因として異論がないわけではない。（表3）また、組織プラスミノゲンアクティベータ欠損症、プラスミノゲンインヒビ夕ー—１（PAⅠ-1）過剰症、組織因子（TF）過剰症、外因系血液凝固阻害因子（TFPI）欠損症などは、これらの諸因子の示す生理作用より血栓症の発症が推測されるが、臨床症例で証明されておらず確定されていない。
表3 先天性血栓性素因と考えられるが血栓症発症との関連が明確でない、臨床例が報告されてないもの
へパリンコファクターⅡ欠損症
プラスミノゲン欠損（異常）症
ヒスチジンリッチグリコプロテイン過剰症
組織プラスミノゲンアクティベータ欠損症
プラスミノゲンインヒビター1（PAⅠ‐1）過剰症
組織因子（TF）過剰症
外因系血液凝固阻害因子（TFPI）欠損症
後天性血栓性素因と危険因子との区別は，前述の概念、定義に基づいたものである。抗リン脂質抗体症候群、播種性血管内血液凝固症（DIC）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、溶血性尿毒症性症候群（HUS）などにおいては、全身的な血栓形成制御限界を超える要因が作用して血栓形成傾向に誘導されると考えられ、後天性血栓性素因として分類しうる。一方、高脂血症などの危険因子は、動脈硬化などの血管壁機能の異常をもたらし、その局所で血栓症の発症素地を形成すると考えられるが、その発症は極めて限局された部位であることより区別して考えるのが妥当である。
特発性血栓症においては、その特徴的な臨床所見により血栓性素因の存在が疑われるが、血栓症発症原因を確定し得ないものである。しかし，血栓形成機序の解明に伴い、今後病因が明らかにされるものと期待される
■予後
特発性血栓症の背景をなす血栓性素因は不均一なものであり、それぞれ予後も異なるものと考えられる。AT、PC、PSなどの先天性欠損症の予後調査において、おもに静脈系の血栓症に罹患し、これらが反復することが明らかにされ、抗凝固療法の継続の必要性が認められる。ときに致死的な肺動脈塞栓症を併発するため、とりわけ複数の静脈血栓発生要因の存在するハイリスク期における有効な予防が予後を改善する上で重要である。
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