難病特集：混合性結合組織病
混合性結合組織病に対する漢方医学漢方薬の効果と経験症例
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‖概念定義
混合性結合組織病(mixed connective tissue disease：ＭＣＴＤ)は膠原病重複症候群の中の一病型に分類され、以下の二つの特徴を持つ全身性疾患である。
第一は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を思わせる臨床所見、全身性硬化症を思わせる臨床所見および多発性筋炎／皮膚筋炎を思わせる臨床所見が、同一患者に同時にあるいは経過とともに認められる。第二は血清中に抗Ｕ1-ＲＮＰ(ribonucleoprotein)抗体が、高い抗体価で検出される。
‖疫学
平成20年の個人調査票を基準とした調査では全国で約8600人の登録が確認されている。
‖病因
明確な病因は特定されていない。ＭＣＴＤは全身性自己免疫疾患の一つであり、免疫異常の原因の追求が病因解明への道と考えられている。疾患に特徴的な免疫異常は抗Ｕ1-ＲＮＰ抗体であるが、同抗体産生は抗原刺激によることが明らかとされてきた。これより環境要因の関与が推測されている。
‖症状
(1)共通症状
レイノー現象が必発である。だが同現象は寒冷時に頻発し夏は起こりにくいので、丁寧な問診が必要となる。しかし手指および手の浮腫傾向は夏でも持続する。
この結果、ＭＣＴＤでは｢ソーセージ様手指｣あるいは「手背の腫脹」が高頻度に認められる。手背と指の付け根に腫脹があるが指先は細いままのため、「先細り指」を示す患者もある。ＭＣＴＤではレイノー現象と「指または手背の腫脹」が、いつ迄も永く持続することが特徴的である。このためこれらの症状は、ＭＣＴＤに特徴的な共通症状として重視され、多くの例での初発症状となっている。
(2)混合所見
ＳＬＥ、全身性強皮症および多発性筋炎／皮膚筋炎の３疾患にみられる臨床症状あるいは検査所見が混在して認められる。これらは一括して混合所見と呼ばれる。
しかし、これらの混合所見は、各疾患に特異性の高いものばかりではない。ＳＬＥ様所見の中には、腎炎や中枢神経障害症状は含まれていない。また強皮症様所見には、びまん性皮膚硬化は含まれていない。
この混合所見の特徴は、３疾患の完全型の重複所見とは言えない点にある。むしろ不完全型の重複所見であることが特徴である。このため「…様所見」という表現が用いられている。
この特異な混合所見は、血中の抗Ｕ1-ＲＮＰ抗体陽性例に高率に認められる臨床所見と考えると、よりよく理解される。混合所見の中で頻度の高いものは、1) 多発関節痛、2) 白血球減少、3) 手指に限局した皮膚硬化、4) 筋力低下、5) 筋電図における筋原性異常所見、6) 肺機能障害、などである。
(3)肺高血圧症
ＭＣＴＤの臨床症状は、早くから３疾患の混合症状として捉えられてきた。しかし、本症の実態がよく知られてくると、単に３疾患の重複あるいは混合の観点のみからは把握できない特異症状のあることが明らかとなった。すなわち肺高血圧症である。
疫学調査で症例の５％に肺高血圧症があり、10％にその疑いが持たれている事実が明らかとなっている。
肺高血圧症は重篤な病態であり、早期に発見して適切な生活指導をすることが必要となる。研究班では非侵襲的な検査法を主とした「ＭＣＴＤ肺高血圧の診断の手引き」を設定して、早期診断につとめている。
(4)その他の特徴的症状
肺高血圧症以外にも、MCTDに比較的特徴的にみられる症状がある。顔面の三叉神経Ⅱ枝またはⅢ枝のしびれ感を主体とした症状で、MCTDの約10％にみられる。また、ibprofen等のNSAIDs服用後に起きる無菌性髄膜炎も本症では約10%にみられる。これらの症状出現時は、MCTDも考慮する必要がある。
(5)免疫学的所見
抗Ｕ1-ＲＮＰ抗体が陽性となる。これは蛍光抗体法による抗核抗体検査法で斑紋型の染色パターンを示す抗核抗体である。寒天ゲル内の二重免疫拡散法では沈降線を示し、標準血清の沈降線と一致する。
最近はリコンビナント蛋白を抗原とした酵素免疫測定法（ELISA）が、広く用いられるようになった。
(6)合併症
シェーグレン症候群 (25％)、慢性甲状腺炎 (10％) などである。
‖治療
本症は自己免疫疾患であり、抗炎症療法と免疫抑制療法が治療の中心となる。非ステロイド抗炎症薬（NSAID）もしばしば使用されるが、まれに無菌性髄膜炎が誘発される点に注意する。急性期には副腎皮質ステロイドが治療の中心となるが、いったん開始すると長期投与となるため、骨粗鬆症や糖尿病、感染症の誘発に注意する。中枢神経障害、急速に進行する肺症状腎症状、血小板減少症をのぞいて大量ステロイドが必要になることは比較的少ない。
また、MCTDの生命予後を規定する肺動脈性肺高血圧症に対して、近年いくつかの薬剤が使用できるようになった。プロスタサイクリン徐放製剤、持続点滴製剤（エポプロステノール）に加えて、エンドセリン受容体拮抗薬（ボセンタン）、PDE-5阻害薬（シルデナフィル、タダラフィル）が使用できる。これらは肺血管拡張作用に加えて、肺動脈血管内皮細胞の増殖を抑制する作用を有する。しかし肺血管のリモデリングが進行した場合には、右心不全のコントロールがより大切になるため、循環器内科と共同して治療に当たる必要がある。労作時呼吸困難など症状が出現する前に診断治療することが重要で、MCTD患者では定期的な心臓超音波検査施行が推奨される。
‖予後
発病からの５年生存率は96.9％で、初診時からの５年生存率は94.2％である。主死因は肺高血圧、呼吸不全、心不全、心肺系の死因が全体の60％を占めている。
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